一位诺贝尔化学奖得主最近公开表示，生物学教科书里面几乎所有的东西都是幻觉。在同一档播客里，他还表示如果明天把学术界砍掉 95%，这个世界不会有任何感觉。他还给出这样一个判断，用 AlphaFold 开发新药一定会失败，称这些药企“正在无谓地烧钱（burning money for nothing）”。 说出这些话的人是 Eric Betzig，他是 2014 年诺贝尔化学奖得主，在美国加州大学伯克利分校担任教授。他在此次访谈里多次爆粗口，用词非常冲。但是这背后可能是一套完整的判断，涉及到了科研体制、AI 制药和活细胞成像三个层面。他希望谈的是当科学被论文、基金和奖项驱动时，到底科学还剩下多少探索的空间。 使用 AlphaFold 开发新药的药企，五年内会倒闭 他对 AlphaFold 的判断是这样的，美国加州湾区有一批公司正试图根据 AlphaFold 测出的蛋白质结构做药物研发，他说使用该工具的药企会在五年内倒闭（Those companies will not be here in five years）。原因在于那些静态结构在创造生命的整个动态复杂系统中只占极小一部分，除非这些药企转向引入其他生物学信息，否则就会走向绝路。 他引用了一位 20 世纪最多产也最成功的药物发现者、曾任默克研究负责人的 Roger Perlmutter 的话，假如能找到一款有效的药其实那是奇迹，因为人类根本不知道自己在做什么，使用现有工具无法真正理解细胞这个复杂动态系统，因此药物是否能够成功带有很大的运气成分。生命涉及到多个层级的涌现，从单分子的随机运动到大分子组装、到细胞器、到细胞、再到组织、最后到整个生物圈，要是只盯着分子层面，药物的能力其实非常有限。 他指出要观察活细胞、要看动态、要看多尺度。生命的物理过程发生在以下五个维度：X、Y、Z 三维空间、T 时间演化、还有分子种类或光谱通道，对应着细胞内的 20,000 种蛋白质、脂质和糖类。目前顶尖显微镜每星期产出数个 PB 级别的 5D 体素数据，然而由于缺乏可扩展的观察和理解工具，海量的数据只能瘫痪在硬盘上。 针对这一问题他给出了一些具体路径。要使用格子光片显微术在活体、多尺度状态下采集 5D 数据，选择身体透明的、且与人类基因高度同源的斑马鱼作为全标本活体模型，在数百种的细胞类型和关键蛋白上打荧光标签。 以及要开发原生的 4D/5D 视觉 Transformer，通过使用自监督学习，让多通道荧光信号作为天然监督标签，减少对于人工标注的依赖。 其中的基准任务是鲁棒的 4D 图像分割，用于区分单个细胞的起始和终点，以及区分细胞器的结构边界。他曾经和团队采购了 32 张英伟达 B200 GPU 做消融实验，通过逐步增加或剥离模型的模块、层数以及节点规模，测试在保持高精度 4D 分割的前提下模型所需要的最小参数量和算力规模。 这时候就可以对接大模型接口，构建一个对话式生物学助手，人们能够直接用自然语言提问，调用硬盘上的动态的实验数据。然后就可以进行商业落地，使用斑马鱼建立一个全器官尺度的 CRO 测试平台，在候选的药物进入 Phase 1 之前，把它投入活体斑马鱼之中，接着在从分子到全身器官的整体尺度上观察毒副作用和脱靶效应。 图 | Betzig 在本次访谈中的画面